【引言】

新冠mRNA疫苗的成功证实了核酸药与脂质纳米颗粒（LNP）结合的临床可行性，但将其拓展至血液学与肿瘤学治疗时，药物面临着远比肌肉注射复杂的生物学屏障。肿瘤组织的高间质压、致密胞外基质及血液系统靶细胞的解剖弥散性，严重阻碍了靶向递送。

《Journal of Hematology & Oncology》（2026年）发表了由南京中医药大学附属南京医院团队撰写的重磅综述，系统梳理了mRNA-LNP在肿瘤与血液疾病中的分子设计原理、递送屏障与临床转化前景。

研究内容详解

文献全面汇总了mRNA-LNP在血液学与肿瘤学中的应用蓝图。相比于传统预防性疫苗，治疗性mRNA-LNP通过静脉、瘤内、节点内及微针等多种给药途径，已广泛拓展至恶性肿瘤、内脏器官疾病、组织修复及血液病治疗领域，展现出极高的平台可编程性。

在分子构型与组装工程方面（Fig. 2），mRNA分子包含5’帽结构（Cap1/Cap2）、人源优化UTR、密码子优化编码区及Poly(A)尾。除了传统线性mRNA，自我扩增RNA（saRNA）与环状RNA（circRNA）等新型构型异军突起，配合微流控芯片技术实现离子化脂质、辅助磷脂（DSPC/DOPE）、胆固醇与PEG脂质的自组装，大幅提升了核酸稳定性和翻译效率。

在细胞摄取与内体逃逸环节，LNP经ApoE介导的受体内吞进入细胞，在内体酸性环境（pH 5-6）下质子化引发膜融合并释放mRNA，驱动抗原表达与MHC呈递，激活T/B细胞适应性免疫，同时适度激活TLR及RIG-I/MDA5信号通路以增强免疫原性。

在肿瘤学应用中，个体化新抗原疫苗建立了从肿瘤测序、HLA结合力预测（NetMHCpan）、候选多肽筛选到mRNA-LNP制备及体外免疫验证的完整临床工作流。IIb期KEYNOTE-942试验表明，V940（mRNA-4157）联合帕博利珠单抗可显著改善切除后高危黑色素瘤患者的无复生存期。此外，瘤内注射表达IL-12、IL-27、OX40L等细胞因子的LNP成功实现了肿瘤微环境（TME）的冷转热重塑，而器官选择性递送表达GPC3/CLDN6靶向双特异性T细胞衔接器（BiTE）的mRNA，则为原位肿瘤免疫治疗开辟了新途径。

在血液学突破中，体内原位CAR-T重编程技术备受瞩目。通过抗体或配体修饰的LNP将CAR mRNA定向递送至循环T细胞，无需体外复杂的细胞工程即可在体内生成暂态CAR-T细胞，有效降低细胞因子释放综合征（CRS）及基因整合风险。

mRNA-LNP装载CRISPR-Cas9系统实现了体内高效基因编辑，通过向骨髓靶向递送编辑组件，在造血干祖细胞（HSPC）中实现HBG1/2基因编辑以激活胎儿血红蛋白，或在多发性骨髓瘤及白血病干细胞中进行致病基因敲除。

在前沿技术融合上，人工智能（AI）与深度学习模型（如AGILE、LiON平台）正在加速mRNA序列设计与离子化脂质筛选。AI预测脂质表观pKa与三尾锥形空间构象（如脂质P1），引导产生特定的IgM蛋白冠，成功实现了脾脏与肺部等特定器官的靶向递送。

创新与局限

尽管前景广阔，文献客观指出了当前mRNA-LNP在治疗性应用中尚未克服的一系列生物学与工程化瓶颈：

1. 肝脏高蓄积与非肝靶向屏障：静脉给药后，肝脏仍是主要的“药代动力学陷阱”，非肝肿瘤及骨髓靶细胞的摄取比例仍需突破。

2. 肿瘤微环境物理阻碍：实体瘤内高间质流体压（IFP）、致密的胶原/透明质酸网络及不规则血管网，导致LNP大多滞留在肿瘤边缘血管周围，难以渗透至深部缺氧肿瘤核心。

3. 重复给药的反应原性与免疫清退：区别于疫苗单次给药，肿瘤与血液病治疗常需重复给药。

4. 个体化产品生产与监管复杂性：个体化新抗原疫苗要求在4–6周内完成测序、预测、合成与QC放行，批次间的高度变异性对传统规范化CMC（化学、制造与控制）和效价评估标准提出了严峻挑战。

小结

mRNA-LNP技术已成功完成了从“实验概念”向“可扩展治疗范式”的飞跃。然而，在后疫情时代，该技术要从预防性“疫苗”真正跨越为可重现、可控且可负担的“治疗性药物”，其核心驱动力必须从“应用驱动”转向“生物屏障驱动”。

未来研发的关键方向在于：一是深化脂质化学工程，开发可降解离子化脂质及两性离子（zwitterionic）替代成分，降低重复给药的免疫反应原性；二是推进器官与细胞双重靶向技术，结合AI高通量筛选与单细胞RNA条形码追踪，实现特定免疫细胞与干细胞的精准转染；三是引入saRNA与circRNA等长效RNA构型，减少给药剂量与频次；四是重塑临床试验与监管评价体系，建立适应个体化核酸药的CMC放行标准与动态临床终点。只有攻克这些关键瓶颈，mRNA-LNP才能真正释放其作为体内可编程治疗架构的终极潜力，为恶性肿瘤与难治性血液病带来变革性的治愈曙光。

参考文献

[1] Wang Y, Ge Y, Chen Y, Yang Y, Li J. The advances and challenges of mRNA-LNP application in fields of hematology and oncology therapeutics. J Hematol Oncol. 2026 Oct 16;19(1):87. doi: 10.1186/s13045-026-01857-9.

注：本文仅作为医疗健康领域前沿进展分享， 非 治 疗 方 案 推 荐。

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来源| RNA星球

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon