肿瘤和免疫细胞抢营养，是过去十年肿瘤免疫代谢研究的核心议题。2015 年，Erika Pearce 团队在Cell发表研究：肿瘤细胞和 T 细胞争夺葡萄糖，抢不到糖的 T 细胞 mTOR 信号和糖酵解熄火，抗肿瘤功能随之瘫痪（Cell，2015）。之后，Matthew Vander Heiden 团队进一步发现，肿瘤微环境里的营养分配并非随机：髓系细胞囤葡萄糖，肿瘤细胞垄断谷氨酰胺，各取所需（Nature，2021）。单个氨基酸的争夺战同样激烈：边英杰团队在 Nature 的研究表明，肿瘤细胞通过 SLC43A2 抢夺甲硫氨酸，压制 T 细胞功能（Nature，2020）。

另一条线上，铁死亡正在成为肿瘤免疫的新变量。这种依赖铁离子和脂质过氧化的细胞死亡方式，2012 年由 Brent Stockwell 团队首次命名（Cell，2012）；随后，邹伟平团队在Nature发表研究：CD8+ T 细胞通过 IFN-γ 压制肿瘤细胞的 SLC7A11，诱导肿瘤铁死亡 —— 在这场战争里，T 细胞是铁死亡的「 执行者」（Nature，2019）。而这次，边英杰团队把方向反了过来：肿瘤不发生铁死亡，反而让 T 细胞铁死亡，武器是一种维生素。

2026 年 10 月 6 日，广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室边英杰团队在国际顶尖学术期刊Cell发表题为「Cancer competition for vitamin B2 creates metabolic checkpoint for T cell ferroptosis」的研究论文，揭示肿瘤细胞依靠 SLC52A2 抢夺微环境中的维生素 B2（VB2），与 T 细胞形成代谢竞争。VB2 缺乏会损伤 T 细胞线粒体呼吸与谷胱甘肽再生，诱发线粒体自噬、游离铁蓄积、脂质过氧化并触发 T 细胞铁死亡；而补充 VB2 或在 CAR-T 细胞中过表达 SLC52A3 可提升 CAR-T 的抗肿瘤效果。

图 1 文章千亿官网截图

本研究构建 CareSLCs 平台（CAR-sgRNA SLC 评估平台），建立一套在 CAR-T 细胞中开展 SLC 家族靶向 CRISPR-Cas9 sgRNA 筛选的体系，系统解析 SLC 介导肿瘤与 T 细胞间代谢互作的分子机制。筛选结果表明，SLC52A3 是 CAR-T 细胞实现有效细胞毒作用所必需的分子。

图 2 CareSLCs 研究证实 SLC52A3 对 CAR-T 细胞活性至关重要

SLC52A3 通过转运与代谢维生素 B2 维持 T 细胞功能

研究证实 SLC52A3 通过介导维生素 B2（VB2）摄取维持 CD8⁺T 细胞功能，敲除 Slc52a3 会降低胞内 VB2 水平。VB2 缺乏主要损伤活化 T 细胞，抑制其增殖存活、减少 IFN-γ 分泌并加重细胞耗竭，对稳态增殖 T 细胞影响较小；光黄素干预可模拟 VB2 缺乏的 T 细胞损伤表型。功能回补实验证明 SLC52A3 依靠维持胞内 VB2 供给维持 T 细胞效应功能。VB2 经 RFK 与 FLAD1 催化转化为 FAD，胞内 FAD 含量随 SLC52A3 表达同步改变；外源 FMN 或 FAD 可挽救 Slc52a3 缺陷 T 细胞活力。更重要的是，外源 VB2 本身无法挽救 Slc52a3 缺陷 T 细胞，说明细胞摄取 VB2 必须经过 SLC52A3。抑制或敲除 RFK、FLAD1 会阻断 FAD 生成，消除 VB2 的保护作用，前体 - 产物回补实验进一步验证该代谢通路层级。

图 3 VB2 缺乏损害 CD8⁺ T 细胞功能

VB2 缺乏通过线粒体代谢紊乱与 SLC7A11-GSH-GPX4 轴损伤诱导 T 细胞铁死亡

转录组与非靶向代谢组分析显示，VB2 缺乏抑制 T 细胞增殖、DNA 修复与线粒体代谢网络，TCA 循环、电子传递链及氧化磷酸化通路显著受抑，TCA 代谢物耗竭、铁死亡相关多不饱和脂肪酸积累，核苷回补无法逆转该表型。VB2 缺乏剂量依赖性降低线粒体膜电位、氧耗率与 ATP 生成，TCA 循环在琥珀酸氧化步骤阻滞，源于 FAD 依赖的琥珀酸脱氢酶 SDH 表达及活性下降；VB2 缺乏诱导线粒体结构异常，胞内不稳定铁、线粒体活性氧与脂质过氧化物升高，诱发 T 细胞铁死亡，FMN 或 FAD 回补可重建线粒体稳态、抑制铁死亡，敲低 Slc52a3 同样促进 T 细胞铁死亡。VB2 缺乏还引发过度线粒体自噬，释放不稳定铁并升高氧化应激；其下调 SLC7A11、Gclc、Gpx4，破坏 SLC7A11-GSH-GPX4 抗氧化轴。VB2 匮乏降低 α- 酮戊二酸，上调 H3K27me3，造成靶基因表观沉默，同时谷胱甘肽还原酶活性受损、GSH 再生受阻，多重机制共同触发活化 CD8⁺T 细胞铁死亡。

图 4 VB2 缺乏损伤线粒体功能并诱导 T 细胞铁死亡（文章来源：Cell）

肿瘤 SLC52A2 掠夺 VB2 驱动免疫抑制，靶向 VB2 代谢可增强 CAR-T 疗效

肿瘤细胞并非依靠 SLC52A3 摄取 VB2，而是高表达 SLC52A2 抢夺肿瘤微环境中的 VB2；临床数据显示肿瘤 SLC52A2 高表达与不良预后、抗 PD-1 治疗应答差相关。敲低肿瘤 Slc52a2 不直接影响肿瘤内在增殖，但可改善免疫健全小鼠体内抗肿瘤效果，该效应依赖 CD8⁺T 细胞。单细胞测序证实，敲低肿瘤 Slc52a2 可提升 CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞效应与记忆表型、降低耗竭，增强 T 细胞 VB2 代谢与抗氧化能力。共培养同位素示踪实验直接证明肿瘤细胞凭借 SLC52A2 在 VB2 竞争中占据优势，造成 T 细胞 VB2 匮乏、铁死亡增加。体内实验显示补充 VB2 可减轻 T 细胞功能损伤，与抗 PD-L1 抗体存在协同效应；荷瘤小鼠 CAR-T 治疗中，补充 VB2 或构建 SLC52A3 过表达 CAR-T，均可增强 CAR-T 的肿瘤浸润、存活与杀伤能力，人源 CAR-T 模型也验证该策略有效。由此可见，肿瘤通过 SLC52A2 竞争性掠夺 VB2 诱导 T 细胞铁死亡，补充 VB2 或 CAR-T 过表达 SLC52A3 可突破这一代谢免疫抑制。

图 5 肿瘤 SLC52A2 通过维生素 B2 竞争损伤 T 细胞（文章来源：Cell）

该研究借助 CareSLCs 筛选平台，揭示肿瘤依靠 SLC52A2 抢夺微环境 VB2，与 T 细胞形成营养竞争，建立诱导 CD8⁺T 细胞铁死亡的代谢检查点。VB2 匮乏通过线粒体代谢异常与 SLC7A11-GSH-GPX4 抗氧化轴受损，最终抑制 T 细胞抗肿瘤功能。该研究阐明 SLC52 家族转运蛋白在肿瘤与 T 细胞中的功能分工，证实补充 VB2 或 CAR-T 细胞过表达 SLC52A3，可恢复 T 细胞活力、提升免疫治疗效果。总的来说，该研究为实体瘤免疫抑制机制提供新解释，也为代谢干预联合 CAR-T、免疫检查点治疗提供了具有转化潜力的新思路。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！

参考文献(上下滑动查阅)：

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//www.nature.com/articles/S41586-026-11061-x